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【综合动态】基础医学院教授孔炜团队发现高同型半胱氨酸血症加重腹主动脉瘤发病的新机制
发布日期:2018-03-01浏览次数:20字号:[ ]
 

  

  基础医学院生理与病理生理系教授孔炜课题组于2018年1月2日在《Nat Commun》发表题为“Homocysteine directly interacts and activates the angiotensin II type I receptor to aggravate vascular injury”的研究成果,揭示了高同型半胱氨酸作为新的危险因素,促发腹主动脉瘤的新机制:同型半胱氨酸可作为血管紧张素I型受体(AT1)新的配体,以不依赖于AngII的作用,激活AT1受体,促发腹主动脉瘤发生发展。李拓圯、俞冰、刘智新为共同第一作者,山东大学教授孙金鹏为文章的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等基金资助。

  同型半胱氨酸(Hcy)为蛋氨酸代谢的中间产物。由于遗传和饮食因素影响,中国人高血压人群中75%合并高同型半胱氨酸血症(Hcy≥15 μM)。腹主动脉瘤是与高血压相关的高度致死的心血管疾病,目前无药可治。孔炜教授课题组之前发现高同型半胱氨酸是腹主动脉瘤新的危险因素,可被叶酸反转。其机制可能通过外膜炎症、NADPH氧化酶、去泛素化酶CYLD等机制加重腹主动脉瘤(Circ Res 2010;Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017)。在今年的Nat Commun文中,孔炜课题组通过与山东大学教授孙金鹏、中国科学院分子纳米结构与纳米技术重点实验室教授方晓红、中科院高能物理研究所研究员李敬源等合作,进一步通过腹主动脉瘤模型及AT1基因敲除小鼠、受体同位素结合实验、受体构象、分子对接、分子动力学等研究手段,发现Hcy在病理浓度可通过盐桥和二硫键的形式分别结合AT1受体的Arg167和Cys289位点,通过正构和变构调节激活AT1受体及其下游的信号通路,其激活AT1受体的位点和方式与其经典配体AngII有所不同。阻断AT1受体(如通过AT1 敲除小鼠或AT1受体拮抗剂ARB沙坦类药物);而非抑制AngII合成(如使用ACEI类药物),可取消高同型半胱氨酸对腹主动脉瘤的加重作用。该研究为高同型半胱氨酸血症相关大血管损害防治提供了新的思路。

  (基础医学院)

  




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